全球糖尿病领域规模最大的学术会议之一——第62届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会于9月28日至10月2日在意大利米兰举行。期间，恒瑞医药GLP-1/GIP/GCG三重受体激动剂HRS-4729注射液首次人体（FIH）I期研究结果亮相最新突破性摘要（Late-Breaking Abstract，LBA）环节¹。该研究结果由济南市中心医院温清教授团队公布，济南市中心医院贺坤主任进行现场口头报告。研究结果显示¹，在Ⅰ期多次剂量递增中，HRS-4729注射液组治疗12周后，平均体重较基线降幅最高达16.0%，并可降低肝脏脂肪含量，安全性和耐受性特征与其他肠促胰素类药物类似。

2026 EASD 年会现场图：贺坤主任进行口头报告

01 研究背景

HRS-4729注射液是恒瑞医药自主研发的每周一次皮下注射的GLP-1/GIP/GCG三重受体激动剂，旨在进一步优化现有三重受体激动剂的药学特性。目前正在中国推进针对超重/肥胖、代谢相关脂肪性肝炎、2型糖尿病、慢性肾脏病等适应症的多项II期临床试验。Kailera Therapeutics计划于2026年启动KAI-4729（大中华区外代号）的Ⅰ期临床试验，预计2027年获得数据。

基于临床前研究提示的潜在治疗价值，本项试验旨在评估其在成人受试者中的安全性、耐受性以及药代动力学（PK）和药效学（PD）特征。

02 研究设计

本研究为随机、双盲、安慰剂对照的I期研究，包括单次给药剂量递增（SAD）和多次给药剂量递增（MAD）两个部分。

SAD部分：纳入42例健康受试者，BMI范围为19～35kg/m²，平均BMI为29.0kg/m²，随机接受HRS-4729注射液（剂量范围0.04～9mg）或安慰剂皮下注射单次给药。

SAD部分研究设计

MAD部分：纳入60例无糖尿病的成人受试者，BMI范围为28～40kg/m²，平均BMI为31.4kg/m²，每周一次随机接受HRS-4729注射液（1mg固定剂量；4、8、12mg滴定目标剂量）、安慰剂或瑞普泊肽注射液（4mg滴定目标剂量），治疗持续12周。

MAD部分研究设计

03 研究结果

1 安全性

安全性结果显示，所有治疗期间出现的不良事件（TEAE）均为轻度至中度。研究期间未发生严重TEAE和导致终止治疗的TEAE。

HRS-4729注射液组最常见的胃肠道不良反应包括恶心、呕吐和腹泻。此外，研究期间HRS-4729注射液组未观察到低血糖事件。

2 PK特征

PK结果显示，单次给药0.2～9mg后，HRS-4729注射液的体内暴露量随剂量的增加而近似成比例增加。单次给药后，峰浓度（C_max）几何均值为3.5～1170.0ng/mL，药时曲线下面积（AUC_inf）为169～8240ng·day/mL，中位达峰时间（T_max）为1.0～2.5天，药物消除半衰期（t1/2）的几何均值为4.1～4.9天。多次给药后，体内药物未见明显蓄积（基于AUC_tau的蓄积比为1.7）。

HRS-4729注射液单次给药后的PK曲线

3 体重

MAD部分：给药12周后，HRS-4729注射液各剂量组体重较基线平均变化为-8.7%～-16.0%，安慰剂组为-4.9%，瑞普泊肽注射液组为-16.7%。HRS-4729注射液各剂量组中，70.0%～90.9%的受试者体重下降≥5%，安慰剂组为44.4%；40.0%～81.8%的受试者体重下降≥10%，而安慰剂组为0%。

体重相较基线的百分比变化

达到减重目标的受试者比例

4 腰围

MAD部分：给药12周后，HRS-4729注射液各剂量组腰围较基线平均变化为-8.2至-12.1cm，安慰剂组为-6.4cm，瑞普泊肽注射液组为-12.5cm。

腰围相较基线的变化

5 肝脏脂肪含量

除体重和腰围外，研究还观察了受试者肝脏脂肪含量的变化。MAD部分，给药12周后，HRS-4729注射液组肝脏脂肪含量较基线的平均百分比变化最大为-67.3%，而安慰剂组为-17.2%，瑞普泊肽注射液组为-38.4%。

6 血脂及血压

研究同时探索了血脂和血压等代谢指标，并观察到不同程度的改善。

04 研究结论

总体而言，这项首次人体I期研究显示，HRS-4729注射液表现出良好的安全性和耐受性，与其他基于肠促胰素的药物相似；PK数据支持其每周给药一次的给药方案。HRS-4729注射液在Ⅰ期研究中观察到减重效果，支持在肥胖领域进一步开展临床开发。

参考资料：

1.2026EASD LBA 41 Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of HRS-4729, a novel GLP-1/GIP/glucagon triple-receptor agonist: a randomised, double-blind, placebo-controlled Phase 1 study.

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2.恒瑞医药不推荐任何未被批准的药品、适应症的使用。