正在举行的2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，恒瑞医药自主研发的雄激素受体拮抗剂SHR3680（瑞维鲁胺）的一项III期研究——CHART研究入选大会口头报告，最新研究进展重磅发布。研究结果显示，SHR3680（瑞维鲁胺）联合雄激素剥夺疗法（ADT）可显著延长高瘤负荷的mHSPC患者的总生存期，并显著降低患者疾病进展或死亡风险^[1]，有望为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者带来新的治疗选择。

前列腺癌高发难治未满足的临床需求巨大

前列腺癌是全球范围内男性第二常见的恶性肿瘤，也是死亡率排名第五的癌种，占全球新诊断癌症总数的14.1%和男性癌症死亡总数的6.8%。中国的前列腺癌发病率为15.6/10万，且发病率呈逐年递增趋势^[2]，多数患者初诊时已发生转移，预后不佳。

前列腺癌细胞的生长具有雄激素依赖性，由于雄激素受体（AR）信号通路的持续激活，即使患者接受了去势疗法，仍不可避免地发展为去势抵抗性前列腺癌且更容易出现转移，而转移性前列腺癌的五年生存率不足30%^[3]。转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）以新型内分泌治疗为主，二代AR拮抗剂可以有效地延缓进入转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的时间，延长患者的总生存期^[4]。目前，美国食品药品监督管理局（美国FDA）已批准的二代AR拮抗剂仅三类，仍存在较大的未满足临床需求。

SHR3680是恒瑞医药自主研发的全新二代AR拮抗剂，其创新性的分子结构引入了双羟基可提高亲水性，具有更高的血浆暴露量和更低的血脑屏障透过率。I/II期研究表明，SHR3680在mCRPC患者临床试验的所有剂量均具有抗肿瘤活性^[5]。

CHART研究数据发布治疗前列腺癌展现积极结果

CHART研究[1]是一项国际多中心、随机、对照、开放的III期临床试验，由复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授牵头进行，在全球共有72家参研中心，包括22家欧洲中心。这项研究旨在探索SHR3680联合ADT对比比卡鲁胺联合ADT在高瘤负荷mHSPC患者中的疗效和安全性。

研究入组患者为高瘤负荷的mHSPC，主要纳入标准为：年龄≧18岁，男性，体力状况ECOG评分0～1分；确诊为高瘤负荷mHSPC，即存在4个及以上的骨转移灶（至少一个在脊柱或骨盆以外）或内脏转移；既往未接受过ADT、化疗、手术或局部治疗（以下情况除外：接受单纯ADT或ADT联合一代AR拮抗剂治疗≤3个月；针对转移灶导致的症状，在临床研究至少4周前接受经尿道前列腺电切术或单一疗程姑息性放疗或手术）。患者按照1:1随机分配接受240mg SHR3680或50mg比卡鲁胺每日1次口服给药，持续用药直至疾病进展（包括临床进展伴前列腺特异性抗原（PSA）进展）或不可耐受。患者同时接受促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）药物治疗或既往接受过双侧睾丸切除术。

研究的主要终点是独立评审委员会（IRC）评估的影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）；次要终点包括研究者评估的rPFS、至前列腺特异性抗原（PSA）进展时间、至下次骨相关事件（包括骨折、脊髓压迫、针对骨骼的放疗或手术）时间、至下次抗前列腺癌治疗开始时间、客观缓解率和安全性终点；探索性终点包括PSA应答率（定义为第12周末的PSA90）、PSA未检出率和患者报告结局。

从2018年6月28日起，该研究共纳入654例患者，其中SHR3680组326例，比卡鲁胺组328例，两组患者的基线特征基本相当，均衡可比，中位年龄均为69.0周岁，两组的中国人群占比均为90%以上（90.5%vs90.2%）。

rPFS方面，截至2021年5月16日，SHR3680组与比卡鲁胺组的中位随访时间分别为22.1与20.4个月。IRC评估的两组24个月rPFS率分别为72.3%与50.0%，相较于比卡鲁胺组，SHR3680组患者的rPFS显著延长，发生影像学进展或死亡的风险降低了56%（图1）。

图1.期中分析时两组患者的rPFS对比

数据截至：2021年5月16日截至2022年2月28日，IRC评估的SHR3680组与比卡鲁胺组的中位rPFS数据更新，相较于比卡鲁胺组，SHR3680组患者发生影像学进展或死亡的风险降低54%。

OS方面，截至2022年2月28日，SHR3680组与比卡鲁胺组的中位随访时间分别为30.5和27.5个月，24个月OS率分别为81.6%与70.3%，SHR3680组患者的OS显著延长，死亡风险降低了42%（图2）。

图2.期中分析时两组患者OS对比

数据截至：2022年2月28日此外，在次要终点方面，截至2022年2月28日，相较于比卡鲁胺组，SHR3680组研究者评估的rPFS、至PSA进展时间、至下次骨相关事件时间、至下次抗前列腺癌治疗开始时间均获益明显。SHR3680组的客观缓解率为81.0%，高于比卡鲁胺组13个百分点。探索性终点方面，SHR3680组的第12周末PSA90较比卡鲁胺组提高15.5个百分点（94.4%vs78.9%），PSA未检出率（PSA≤0.2ng/mL）较比卡鲁胺组提高35.2个百分点（68.7%vs33.5%）。随访期间，SHR3680组前列腺癌患者生存质量测定量表（FACT-P）生存质量评分整体高于比卡鲁胺组（图3）。

图3.随访期间FACT-P生存质量评分

数据截至：2022年2月28日在安全性方面，SHR3680组无治疗相关不良事件（TRAE）导致的死亡发生，比卡鲁胺组则有1例。

图4.随访期间发生率≥5%的TRAE统计

数据截至：2022年2月28日CHART研究结果表明，SHR3680联合ADT可显著延长高瘤负荷的mHSPC患者的总生存期，并显著降低患者疾病进展或死亡风险。与I/II期临床试验结果一致的是，SHR3680导致包括乏力和皮疹在内的严重不良反应（AE）发生率较其他二代AR拮抗剂更低，无任何级别的癫痫发生。这些令人鼓舞的结果表明，SHR3680联合ADT有望为高瘤负荷mHSPC的治疗提供新选择。

恒瑞医药聚焦中国患者需求放眼国际推进医药创新

值得一提的是，CHART研究纳入的大部分患者为中国人群，患者体力评分、格里森（Gleason）评分更差，内脏转移、骨转移更多；并且本研究使用的对照药物比卡鲁胺为中国临床广泛用于治疗mHSPC的常用药物，更具有针对中国人群的临床指导价值。这也是恒瑞医药长期以来所坚持的一个重要创新研发原则，即紧密围绕中国患者的需求，积极推进医药创新研发，同时放眼国际努力为全球患者提供更多、更好的治疗选择。据悉，SHR3680的该项研究在2021年7月宣布取得阳性结果后，于同年8月被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种，用于治疗高瘤负荷mHSPC，随后其上市申请获得优先审评资格。此外，SHR3680的另一项III期研究，即SHR3680围手术期治疗高危前列腺癌的国际多中心、随机、对照的III期临床研究，已于2021年9月启动入组。期待国产创新药SHR3680为中国晚期前列腺癌患者带来治疗新选择。  

近年来，恒瑞医药大力推进科技创新和国际化战略，致力于研制更多新药、好药，服务健康中国、惠及全球患者。目前，公司已有10个创新药获批上市，另有60多个创新药正在临床开发。开展的国际临床试验近20项，其中国际多中心Ⅲ期项目7项。

参考资料：

[1]. 2022 ASCO, Oral Abstract Session 5005

[2]. Sung H, et al. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2021, 71(3):209-249

[3] 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会. 2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识 [J] .中华外科杂志,2018,56 (9): 646-652

[4]. 中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌诊疗指南2021版

[5]. Xiaojian Qin, et al. BMC Med. 2022 Mar 4;20(1):84

撰稿：殷海燕

责任编辑：张雷