近日，恒瑞医药自主研发的EZH2抑制剂SHR2554首次人体安全性、药代动力学、药效学和临床活性的Ⅰ期临床研究成果正式全文在线发表于国际权威学术期刊《柳叶刀·血液学》(《Lancet Haematology》，IF=30.153）。研究显示，每天2次350mg给药SHR2554，对复发难治滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)、外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）和经典霍奇金淋巴瘤(hodgkin lymphoma,HL)均显示出良好的抗肿瘤活性^[1]。

淋巴瘤的病理类型繁杂，治疗原则各有不同。2021年以来，用于治疗复发难治淋巴瘤的靶向药物数量并没有增加，复发难治PTCL治疗选择也较少，预后较差，因此迫切需要开发针对复发难治淋巴瘤的靶向药物。

Enhancer of Zeste Homolog 2(EZH2）是一种组蛋白甲基转移酶，通过催化组蛋白H3K27的三甲基化而触发和维持染色体的转录抑制状态，抑制靶基因表达，这些靶基因在维持胚胎发育、抗细胞衰老的过程中发挥重要作用。EZH2的过表达或功能的过度增强将使上述基因表达过度沉默，最终导致干细胞多向分化潜能障碍和肿瘤的发生^[2]。研究发现，在滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤等多种癌症中，均存在EZH2失调现象，并与临床的不良预后和疗效相关^[3]。

SHR2554是恒瑞医药开发的新型、高效、选择性的口服EZH2抑制剂，可以选择性强效抑制野生型和突变型EZH2酶活性。本研究结果显示，SHR2554对部分复发难治淋巴瘤显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，其中对EZH2突变FL和未突变FL的客观缓解率为63%和55%；64%复发难治PTCL对SHR2554有反应，且血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma,AITL)与外周T细胞淋巴瘤，非特指型(peripheral T-cell lymphoma,not otherwise specified,PTCL-NOS)的客观缓解率相比更高（67%和57%）；成人复发难治HL接受SHR2554治疗后，76%患者靶病变缩小，客观缓解率19%。

SHR2554的第一阶段研究取得了令人鼓舞的结果，本研究由北京大学肿瘤医院朱军教授及宋玉琴教授牵头，全国共13家医院共同参与。

此前，本研究成果在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会被接收为壁报展示，根据前期研究结果，SHR2554获得CDE许可增加II阶段研究，观察在PTCL以及FL患者中的安全性和疗效，为后续研究开展提供更多证据。目前该临床研究正在进行中。

参考文献：

[1]. Song, Y.; Liu, Y.; Li, Z. M.; Li, L.; Su, H.; Jin, Z., et al., SHR2554, an EZH2 inhibitor, in relapsed or refractory mature lymphoid neoplasms: a first-in-human, dose-escalation, dose-expansion, and clinical expansion phase 1 trial. Lancet Haematol 2022, 9, e493-e503

[2]. Herviou, L.; Cavalli, G.; Cartron, G.; Klein, B.; Moreaux, J., EZH2 in normal hematopoiesis and hematological malignancies. Oncotarget 2016, 7, 2284-2296

[3]. D'angelo, V.; Iannotta, A.; Ramaglia, M.; Lombardi, A.; Zarone, M. R.; Desiderio, V., et al., EZH2 is increased in paediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia and is a suitable molecular target in combination treatment approaches. J Exp Clin Canc Res 2015, 34